编者按：化疗在卵巢癌治疗中发挥着非常重要的作用，但化疗也是一把双刃剑，尤其是化疗导致的贫血对于患者的身体会产生不同程度的影响。本期空中课堂栏目，肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院李晶教授从卵巢癌的概况及诊治、化疗诱导贫血（CIA）的发生机制、卵巢癌CIA的发生及危害、CIA的评估及治疗和HIF-PHI治疗CIA的可能机制几个方面对“HIF-PHI与卵巢癌化疗诱导的贫血”之间的关系进行介绍。

 

 

流行病学调查数据显示，卵巢癌是世界上第三大常见的妇科恶性肿瘤^[1]，在我国病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首^[2]，严重威胁我国女性的健康。鉴于其严峻的危害，美国癌症协会（ACS）每年都会估计美国的新发癌症病例和死亡人数，并汇编基于人群的癌症发生和结局的最新数据。2022年美国癌症协会预估美国将发生19880例新诊断卵巢癌病例，12810例死亡病例。年死亡与新发患者数比率高达64.4%^[3]。据世界卫生组织（WHO）推测^[4]，中国未来20年卵巢癌的年新发患者数和年死亡患者数仍呈上升趋势。随着老龄化的加重，相比2020年，2040年年死亡患者数增速将明显高于新发患者数，形势十分严峻。

 

 

卵巢癌的病理类型复杂，其中上皮性卵巢癌是最为常见的病理类型^[5]，占80%以上，一般多见于绝经后女性，其中2/3的卵巢上皮性癌患者在诊断时就已是晚期。恶性生殖细胞肿瘤约占10%，常见于年轻女性，其中60%～70%的患者就诊时处于早期。2023 NCCN的数据显示^[6]，大约一半的卵巢癌患者表现为远处转移，预后较差，5年生存率约为49%。

 

卵巢癌的规范化治疗是十分重要的，可以在现有的治疗手段下为患者争取最大的生存获益。手术、化疗以及靶向治疗是卵巢癌的主要治疗方式^[7]。对于早期卵巢癌患者，多以手术为主。术前新辅助放、化疗或可使肿瘤缩小，甚至达到完全缓解或部分缓解，给患者带来更多手术机会^[6]。经过系统、规范的治疗，Ⅲ/Ⅳ期上皮性卵巢癌5年生存率仍不理想，仅为30～40%^[2]。患者一旦复发后，只有约20%的患者有再次手术的机会。

 

 

化疗在卵巢癌患者治疗中发挥着非常重要的作用。由于卵巢癌属于化疗敏感性肿瘤，不同治疗时期的患者会接受不同的化疗策略。如可分为术前新辅助化疗、术后初始化疗（一线化疗）、缓解期维持化疗和复发后的挽救化疗等。卡铂联合紫杉类（TC）是上皮性卵巢癌的标准方案，新辅助化疗方案同术后方案^[8]。

 

各大指南对于患者的化疗时间和不同疾病分期也有不同的推荐。NCCN指南^[6]推荐Ⅰ期高级别浆液癌接受6个疗程化疗，Ⅰ期其他组织类型推荐3～6个疗程化疗；Ⅱ~Ⅳ期推荐6个疗程化疗。NCCN指南^[6]推荐对于Ⅰ期上皮性卵巢癌患者，根据癌症的组织学类型和分期可选择术后观察或首选含铂化疗方案作为术后辅助化疗。对于Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌患者，NCCN指南同样建议初次手术后的首选含铂化疗方案^[6]。紫杉醇、异环磷酰胺、5-FU等都是常见的化疗药物。对于Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌初始治疗，含铂化疗亦是NCCN推荐的首选方案^[6]。恶性性索间质肿瘤化疗首选TC方案（紫杉醇/卡铂）恶性生殖细胞肿瘤化疗首选BEP方案（博来霉素/依托泊苷/顺铂）^[6]。

 

 

对于复发性卵巢癌^[5]，临床往往分成两类，一类为铂耐药复发，包括含铂类方案一线治疗无效，或含铂治疗有效但在6个月内复发。另一类为铂敏感复发，即含铂治疗有效且停药6个月以上的复发患者。对于铂类药物敏感性复发的患者，仍可选择以含铂类为基础的化疗方案^[6]。对于铂类耐药患者，则首选非铂类药物或治疗方案，也可联合抗血管药物、紫杉醇、阿霉素等；还可以根据基因检测结果考虑PARP抑制剂、免疫治疗等策略。

 

影响卵巢癌预后的因素有很多，包括年龄、肿瘤分期、肿瘤的组织学类型、分化程度、残留病灶的大小等等。根据2022卵巢癌治疗指南^[5]，Ⅰ-Ⅱ期上皮性卵巢癌5年生存率可达80～90%，Ⅲ-Ⅳ期则仅为30%～40%。由于难以早期诊断以及对于耐药复发卵巢癌缺乏有效的治疗，卵巢上皮癌的总体预后较差，多数患者死于肿瘤复发耐药。PARP抑制剂应用于卵巢癌的治疗后有望改善预后，具体数据有待长期随访结果的证实。

 

 

肿瘤相关性贫血（CRA）^[7]指肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，患病率在30～90%之间，其患病率高、治疗率低。我国一项覆盖97家医院7324例患者的调研显示，贫血发生率为49.24%，高达92.84%的CRA患者未得到任何纠正贫血的治疗^[9]，主要采用红细胞刺激生成剂（ESA）或输血治疗，因此，提升临床医生正确的贫血管理观念已经刻不容缓。

 

 

肿瘤相关性炎症是肿瘤相关性贫血的重要病因，炎症会释放炎症因子，一方面会抑制促红生成素（EPO）的生成；另一方面会升高铁调素水平，导致铁稳态受损，即会使肠道细胞的铁转运蛋白内化导致铁吸收减少，又会使巨噬细胞的铁转运蛋白内化导致释放减少，整体降低了人体铁的供应。该机制在临床检查上没有特异性，在排除了所有引起贫血的显著原因以后，要重点考虑是否由炎症引起的贫血^[7]。

 

肿瘤相关性贫血是肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，包括化疗相关性贫血和非化疗相关性贫血^[7]。化疗^[10]会通过骨髓的毒性作用、肾毒性对EPO生成的影响等作用导致贫血，细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会随着肿瘤治疗周期的进行而蓄积，导致贫血的发生率和严重程度逐渐增高和加重。

 

 

在卵巢癌的治疗过程中，含铂方案是常见的化疗方案，然而20%～90%的铂类药物会导致CIA的发生。20%～90%的铂类药物化疗患者可发生CIA，其中卡铂3级及以上贫血的发生率为21%（＜80 g/L）^[11]。铂类药物可促进红细胞凋亡，同时造成肾小管细胞损伤使内源性EPO减少而导致贫血。

 

在应用紫杉醇治疗的卵巢癌患者中，CIA的发生率高达78%，其中16%的患者血红蛋白＜80 g/L，由此可见，紫杉醇也是骨髓抑制的中高风险药物^[12]。而卵巢癌最常用的方案即是紫杉醇联合卡铂方案，因此临床治疗中更需谨慎关注患者CIA的发生。此外，化疗可诱发胃肠道副作用，如厌食、恶心和呕吐以及腹泻，从而导致铁和维生素缺乏。目前应对CIA的常见治疗策略包括ESA、口服或静脉补铁、营养支持，在临床中取得了一定的成果^[13]。

 

 

CIA是恶行肿瘤常见的伴随疾病之一，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加^[14]。浙江省肿瘤医院对2016年就诊率前十种的15612例恶性肿瘤回顾性分析发现，卵巢癌伴发贫血发病率为57.9%，是所有癌症中最高的，这可能与卵巢癌本身存在消耗、手术中失血或放化疗有关^[14]。

 

在卵巢癌常用的化疗方案中，紫杉醇、拓扑替康、紫杉醇联合环磷酰胺以及含铂方案的贫血发生率较高，且既往经治的患者更容易发生贫血^[15]。贫血的发生对卵巢癌患者的生存存在一定影响，化疗前后Hb平均水平与无复发生存期和总生存期有着相关性，Hb水平越低，卵巢癌患者生存状况越差^[16]。但另外一项研究结果则与之相反，在92例上皮性卵巢癌患者中，使用卡铂/紫杉烷为基础的化疗方案后，患者平均Hb水平（Hb＞11.2 g/dL）越好，患者的无进展生存时间（PFS）越好，可见Hb水平与PFS具有统计学意义的相关性^[17]。

 

 

除Hb水平外，卵巢癌患者化疗期间贫血持续时间对预后同样存在影响。一项研究纳入了76例Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，接受了至少6个周期的以铂类和紫杉烷类为基础的全身化疗，并获得了临床或病理学完全缓解。其中Hb＜10 g/dL持续时间＜20%的化疗时间的患者5年PFS率为48.4%，5年OS率为64.6%；若Hb＜10 g/dL持续时间超过20%的化疗时间，则5年PFS率为17.7%，5年总生存率为45.0%，从而提示贫血持续时间越长，对患者预后越不利^[18]。因此，在临床中，临床医生要特别特别关注患者在治疗前、治疗中和治疗后患者所存在的慢性贫血状态，一旦发现要给予以重视和纠正。

 

 

 

我国贫血定义：在海平面地区，成年男性Hb＜120g/L，非妊娠成年女性Hb＜110g/L，妊娠成年女性Hb＜100g/L。若Hb＜110g/L，或低于基线≥20g/L，则需要启动贫血评估：其中Hb在100-正常值为轻度（1级），80-100g/L为中度（2级），Hb＜80g/L为重度（3级），威胁生命为极重度（4级）。

 

 

 

对于不同级别、不同症状的CIA，治疗方式不同、常见的治疗方式包括输血、ESA、静脉补充铁剂、口服铁。根据评估症状，对于轻度贫血者；重度但不伴随有严重症状的、休息和加强营养即可改善症状的；进行姑息性化疗同时需要改善其轻中度贫血的以及有输血过敏史的患者，CSCO指南都推荐使用ESA进行治疗。对于重度及以上的；中度伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的；有明确治愈意图的肿瘤患者；进行姑息性化疗但需要立即改善其重度贫血症状以及以往使用ESA无效的患者，CSCO指南推荐考虑输血。此外，若ESA治疗前患者即具有绝对性铁缺乏，则需要先进行补铁，然后再进行ESA治疗^[7]。

 

 

 

ESA治疗的主要目标是减少输血需求，同时提高生活质量。启动时机为Hb值≤100g/L。ESA的治疗目标值为Hb 110～120g/L；若出现Hb＞120g/L，则需要根据个体情况减少剂量或停用ESA。Hb最好维持在每4周的上升幅度在10～20g/L之间，并希望通过ESA的治疗，有效升高和维持Hb水平，减少或避免输血需求，改善生活质量和贫血相关症状，增加对放化疗的敏感性^[7]。

 

 

 

铁缺乏的评估主要检查指标为血清铁、总铁结合力以及血清铁蛋白含量。铁蛋白≤30ug/L且转铁蛋白饱和度（TSAT）＜20%为绝对性铁缺乏，此时应选择静脉铁或口服铁进行治疗。铁蛋白在30～50ug/L且TSAT＜50%时为功能性铁缺乏，应采用静脉铁治疗。铁蛋白在500～800ug/L且TSAT＜50%时，可能存在功能性铁缺乏，此时无需常规补铁，特定患者考虑静脉补铁。铁蛋白＞800ug/L或TSAT≥50%满足1项即为非缺铁，则无需进行补铁^[7]。

 

 

 

传统的输血、ESA、静脉铁剂、口服铁等方式有一定的局限性。如ESA会造成血栓风险，还可能会造成肿瘤进展。输血也存在血栓、感染、免疫抑制等风险。静脉铁会造成低血压、恶心、呕吐等不良反应，口服铁吸收较差，有胃肠道刺激等不良反应^[7]。因此对于CIA，仍需要更好的治疗手段。

 

 

 

新型治疗贫血的药物低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）以全新的机制改写了贫血的治疗格局。HIF-PHI与外源性注射rHuEPO的根本差异在于HIF-PHI不仅可以内源性促进生理浓度EPO生成，还对红细胞生成具有全面调控作用^[19]。其改善CIA的作用机制主要包括促进内源性EPO生成，促进造血干细胞动员及红细胞分化成熟，降低铁调素水平，改善铁吸收和利用，并且HIF-PHI的疗效不受炎症状态影响。

 

 

造血干细胞（HSC）生活在低氧的骨髓龛中，以保持静止状态^[20]。HIF-1α是HSC生成和功能的调节剂，研究发现可以利用HIF-PHI稳定HIF-1α蛋白，促进HSC动员^[21]。在促红细胞分化成熟方面。细胞因子或炎症因子能够增加未成熟红细胞FAS敏感性，可能会改变EPO和FAS/FasL之间的平衡，对红细胞生成不利。而HIF-PHI会模拟低氧环境，提升HIF-2α水平，进而降低FasL敏感性，并使EPO浓度增加，促红细胞分化成熟^[22]。

 

 

如前所述，炎性因子通过上调铁调素、干扰骨髓造血、抑制EPO导致贫血。而HIF-PHI改善贫血则不受微炎症影响炎症。如罗沙司他能抑制炎症引起的铁调素增高并促进EPO的生成，还可能抑制炎性细胞因子的分泌^[23]。

 

HIFs可以诱导EPO增加，使得CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）下调从而抑制铁调素。EPO刺激红细胞生成间接作用，可以增加铁调素抑制剂的分泌，如生长分化因子15（GDF15）或其他铁调素调节蛋白（ERFE）。此外，HIF还会增加基质酶2（MT-2）表达，抑制铁调素调节蛋白家族分子（HJV），从而抑制SMAD信号通路，下调铁调素表达。同时HIF介导的肌肉中Furin上调导致可溶性HJV的脱落，抑制HJV表达。诱导血清血小板衍生生长因子-bb（PDGF-BB）水平升高，导致cAMP反应元件结合蛋白和CREB-肝细胞特异性下调，进而导致铁调素转录降低^[24，25]。通过上述途径，HIF-PHI充分降低铁调素水平，改善铁吸收和利用。铁调素水平下降会释放细胞内存储铁，促进铁在消化道的吸收，增加可用于血红蛋白合成的可利用铁，从而克服炎症对红细胞生成的抑制作用^[26]。

 

 

总之，HIF-PHI可以模拟低氧环境，进而稳定HIF，从而调控下游基因，上调EPO、EPO受体和铁调素相关基因和蛋白的表达，促进EPO生成和铁的利用，增加铁的利用，促进骨髓造血，进而改善炎性贫血^[27，28]。

 

 

目前，以铁代谢为靶点的贫血药物在不断发展。如乳铁蛋白已初步证实可用于治疗铁失调相关的贫血，其抗氧化和免疫调节可能与治疗获益相关^[29]。铁调素拮抗剂方面LY2787106可刺激红细胞生成并调节血清铁^[30]，NOX-H94/lexaptepid可与铁调素结合并抑制铁调素^[31]。抗IL-6抗体在晚期卵巢癌或肺癌患者中的临床前研究和试验数据显示了提高Hb水平，有改善贫血的作用^[32，33]。

 

 

作为女性常见的恶性肿瘤，近年来卵巢癌的新发/死亡患者数都呈上升趋势，患者整体预后较差。化疗是重要的辅助治疗手段，TC为卵巢癌患者的首选治疗方案。卵巢癌患者化疗期间Hb水平、贫血持续时间均与预后相关。CIA发生的机制包括化疗导致的骨髓抑制、肾毒性药物导致内源性EPO减少、炎症、功能性铁缺乏等，卵巢癌患者的化疗也会导致CIA的发生，但传统治疗方式如ESA或输血治疗存在局限性。新型治疗贫血的药物HIF-PHI以全新的机制改写了贫血的治疗格局。HIF-PHI治疗CIA的可能机制包括促进内源性EPO生成，促进造血干细胞动员，促进红细胞分化成熟。其疗效不受炎症状态影响，同时降低铁调素水平，改善铁吸收和利用。因此，开发这种独立于炎症状态的纠正贫血的方法对于我们化疗相关性贫血及肿瘤相关性贫血的改善有非常重要的作用。

 

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