约1-2%的患者携带ROS1基因重排，由于ROS1及ALK重排的酪氨酸激酶域存在很大的结构相似性，因此，部分针对ALK重排的TKI类药物同样可以治疗ROS1重排的患者。目前，一代克唑替尼及二代色瑞替尼获得NCCN指南推荐，用于一线治疗携带ROS1重排的患者。其中，克唑替尼治疗ROS1重排患者的中位PFS为6-19个月。此后，患者会因耐药导致治疗失败。酪氨酸激酶域的二次突变及旁路激活途径是常见的耐药机制，二次突变以G2032A最为常见。除分子生物学层面的改变外，药物不能有效通过血脑屏障也是导致治疗失败的重要原因。

 

劳拉替尼是一款覆盖谱比较广泛的三代TKI类药物，可以良好的通过血脑屏障，本研究旨在探索劳拉替尼治疗携带ROS1重排患者的疗效及安全性。

 

 

这是一项开放标签的单臂，1-2期临床研究，共纳入12个国家28家医院。所有患者均为组织学或细胞病理学确诊的转移性NSCLC患者，PS评分0-2分。ROS1检测通过FISH、RT-PCR及二代测序方法进行。允许无症状脑转移患者入组，但这部分患者至少应当有一个颅外可测量病灶。初治及经治患者均允许入组。值得注意的是，该研究允许软脑膜转移的患者入组。但既往接受过免疫治疗、存在3-4级肺间质纤维化的患者、既往有恶性肿瘤病史的患者不允许入组。

 

研究分为两部分：1期剂量爬坡(从10 mg 每日一次至100 mg 每日两次)；2期队列扩展(100 mg，口服，每日一次)。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受的不良反应或撤销知情同意。若研究者认为患者疾病进展后可以继续从治疗中获益，则允许患者继续接受劳拉替尼治疗。1期及2期研究的前18个月和30个月，每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估直至出现进展。通过二次活检或外周血检测，探索可能的耐药标志物。研究的主要终点为整体和颅内肿瘤反应，次要终点为反应持续时间、至颅内进展时间、无进展生存期（PFS）及安全性。

 

 

从2014年1月22日至2016年10月2日，364例患者接受了筛选并有69例ROS1阳性患者入组。21例 (30%)的患者为初治，40例 (58%)的患者既往接受克唑替尼治疗，另有8例 (12%)的患者接受过1种非克唑替尼的TKI治疗或至少两种ROS1-TKI的治疗。54 (78%)的患者接受过至少一种化疗方案。39例 (57%)的患者存在CNS转移，其中19例 (49%)患者接受过颅脑放疗。最终，只有5例患者接受的起始治疗剂量低于100 mg/d。

 

69例患者的总体ORR为41% (95% CI: 29-53%)。21例初治患者的ORR为62% (95% CI: 38-82%)(图1)，中位反应持续时间为25.3个月 (95% CI: 7.5-31.9个月)，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为45% (95% CI: 17-77%)和80% (95% CI: 44-98%)。40例既往仅接受克唑替尼治疗的患者，ORR为35% (95% CI: 21-52%) (图1)，中位反应持续时间为13.8个月 (95% CI: 9.7-未达到)，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为25%和50%。

 

图1. 初治和克唑替尼经治患者的ORR

 

1例软脑膜转移的患者接受劳拉替尼治疗后，总体疗效评估为PR，而颅外病灶评估为CR，截止数据分析时，患者仍在随访中。

 

末次随访时，62%的初治患者和58%的克唑替尼经治患者出现疾病进展，中位PFS分别为21.0个月 (95% CI: 4.2-31.9个月)和8.5个月 (95% CI: 4.7-15.2个月)。

 

图2. 初治和克唑替尼经治患者的PFS

 

从安全性来看，96%的患者出现了治疗相关不良反应，但多数比较轻微，3度及以上不良反应发生率为49%，最常见的不良事件为高甘油三酯血症(19%)和高胆固醇血症(14%)， 7%的患者出现治疗相关的严重不良事件，没有治疗相关的死亡事件出现。36%的患者因不良反应导致暂时停药，25%的患者因不良反应导致剂量调整。导致治疗暂时中止最常见的原因为治疗相关的高甘油三酯血症(9%)、水肿(7%)和周围神经病变(6%)。

 

文献来源：

 

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30655-2