编者按：在世界范围内，尽管高龄段结直肠癌患者的发病率已显著降低，但小于55岁的结直肠癌患者的发病率和死亡率却在逐年升高，小于55岁或小于50岁这类患者被定义为早发结直肠癌患者。而早发结直肠癌患者的预后更差，关于这类人群的遗传背景就显得更为重要。北京大学肿瘤医院的消化肿瘤内科王晰程教授就此话题进行了深入讲解及分析，供读者参考。

 

遗传性结直肠癌可根据息肉情况分为两类，一是以息肉病为特征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、黑斑息肉综合症（PJS）、幼年性息肉综合征（JPS）、锯齿状息肉病综合征（SPS）；二是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）现在也称为林奇综合征。

 

二代测序技术的不断发展与成熟，其测序时间和测序成本大大减少，解决了遗传学的诸多困境。能够发现已知基因新的致病性的突变，也可以探索某类遗传病的未知基因的突变情况。尤其是临床上肿瘤遗传综合征不典型时或无明显肿瘤家族史的患者，通过二代测序的胚系基因筛查也可以避免漏诊。

 

早发结直肠癌发病和死亡率呈上升趋势。据统计，<55岁结直肠癌患者的发病率逐渐成上升趋势，见图1。同时，20-29岁（统计年份1988-2014）死亡率变化为0.1%、30-39岁（统计年份1994~2014）死亡率变化为1.0%、40~49岁（统计年份2004~2014）死亡率变化为1.4%、50~55岁（统计年份2005~2014）死亡率变化为0.8%，<55岁结直肠癌患者的死亡率也呈上升趋势。

 

图1. 结直肠癌的发病趋势

 

早发结直肠癌MSI-H比例高，可能是免疫治疗优势人群比例高。当机体出现微DNA复制错误时，错配修复蛋白（MMR）可修复其错误，在错配修复蛋白功能正常（pMMR）的情况下，保持DNA微卫星灶的微卫星稳定（MSS）的状态；但是，当错配修复蛋白缺失（dMMR）时，DNA复制过程中错配逐步积累到一定程度，就形成了高度微卫星不稳定（MSI-H）。因而，可以粗略地认为pMMR≈MSS，dMMR≈MSI-H。

 

欧美研究结果表明右半结肠肿瘤一般分化差，部分为黏液腺癌，多淋巴细胞浸润。MSI-H的肠癌占总体结直肠癌的13%~14%，但分期越晚，MSI-H比例越低，如IV期肠癌中比例约占3%~5%。POLE突变常见于分期较早的右半结肠肿瘤，而且通常为微卫星稳定的结直肠癌，以青年男性多见。2016年发表至JAMA Oncology 的一项研究，通过对450例50岁以下结直肠癌患者进行25个遗传相关基因的二代测序，发现72例（16%）存在胚系基因突变，其中24例不符合任何高危遗传人群标准。既往研究表明欧美早发结直肠癌患者的特征体现在：发病率近期升高，预后差；MSI-H和POLE突变比例高；胚系突变比例高。

 

北京大学肿瘤医院消化内科沈琳教授团队联合燃石医学，开展了中国人群晚期早发结直肠癌患者的胚系突变研究，以探究中国人群的晚期早发结直肠癌患者的临床病理学特征、中国晚期早发结直肠癌肿瘤突变谱特征（MSI-H和POLE）及胚系突变。

 

筛选标准：①患者确诊结直肠癌的年龄≤55岁；②经病理组织学确认的结直肠癌，病理类型包括乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、腺癌伴部分粘液腺癌、腺癌伴印戒细胞成分；③入组前临床TNM分期(AJCC第7版)为Ⅳ期；④有完整的病历资料；⑤手术大体标本或组织活检标本可获得，并具有配对的外周血白细胞。

 

实验技术：设计检测Panel燃石OncoScreen Plus，运用二代测序技术检测热点基因全部外显子及肿瘤遗传相关基因，同时检测患者的微卫星状态并进行TMB计算。Panel size>1.6Mb，R2=0.976，有效预测TMB；应用专利算法整合检测63个MSI位点，整合判断MSI。检测包括MMR、HRR在内的多个DDR基因；平行检测RAS/BRAF、ERBB2、POLE/POLD1等疗效预测基因；兼顾组织、血液2种样本，其中组织检测为1，000x，灵敏度2%。遗传性肿瘤易感基因选自Fulgent 123genes panel，OncoScreen Plus包含其中的98个基因。

 

主要研究结果：北京大学肿瘤医院诊断明确的330例早发晚期结直肠癌患者，中位年龄47岁（13~55岁），男性占比54.5%。其中左半223例（67.6%，包括直肠癌77例），右半107例（32.4%）。肿瘤体系突变分子特征为：TMB-H 32例（9.7%）；MSI-H 27例（8%），POLE核酸外切酶区热点突变伴MSS 5例（1.7%）。共32例患者检出致病性/可能致病性胚系变异，胚系变异率9.7%。其中，MMR胚系突变16例，包括6例MLH1、3例MSH2、5例MSH6、2例PMS2，见图2。经过年龄分层分析，结果显示13~35岁胚系突变率为20%；35~50岁胚系突变率为7.6%；50~55岁胚系突变率为8.7%。

 

图2. 32例患者致病性胚系变异类型分布

 

研究意外发现：一例患者为MMR基因纯合性突变，也称为结构性错配修复缺陷（constitutional mis-match repair deficiency， CMMRD）。该患者为结肠脾区粘液腺癌伴腹膜转移，查体提示背腹部多发散在斑点（牛奶咖啡斑）和结节（神经纤维瘤），但具体发生年龄未知。肿瘤家族史方面，其爷爷73岁患胃癌，姥姥43岁患子宫内膜癌，其两女出生时都带有青色胎记。患者本人发现MSH6p.R1076C位点的纯合突变，为其一级亲属行基因检测，最后证实其父母、两个女儿均存在MSH6p.R1076C的杂合突变。其父母均体健，调查家族史后证实父母为近亲结婚。

 

我国晚期早发结直肠癌的肿瘤标本检测中发现8%MSI-H、1.7%POLE热点突变，均为TMB-H；约有10%携带肿瘤遗传易感基因的致病性胚系突变，LS患者比例约为5%；16例非结直肠癌相关基因的致病性胚系突变。胚系突变率低于西方，突变基因谱与西方存在差异。

 

初步印象表明，中国人群MUTYH、MLH1、MSH6、MSH2突变较多，美国人群以MSH2、MLH1、APC突变为主。中国早发胚系突变基因分布图（32例北肿+12例燃石临检，总计44例患者，突变率44/449=9.8%，Lynch 4.7%）；美国密歇根大学综合癌症中心单中心数据（79/315=25.1%，Lynch 17.8%），见图3。

 

从携带致病性胚系突变患者的一级亲属结直肠癌发生率来看，美国研究数据明显高于中国。美国密歇根大学综合癌症中心单中心EOCRC数据显示携带致病性胚系突变患者中，51%有一级亲属结直肠癌病史。我国北京大学肿瘤医院数据显示携带致病性胚系突变患者中，19%(6/32)有一级亲属结直肠癌病史，至少二级亲属结直肠癌病史38%(12/32)。

 

图3. 中美结直肠癌人群胚系突变研究结果

 

现有研究结果表明中国早发晚期结直肠癌患者的肿瘤基因表达谱和胚系突变谱与西方人种存在差异。在我国如何对有明确遗传性结直肠癌家系建立以及长期随访和筛查仍需完善。另外，对于本研究中发现小部分患者有明确肿瘤家族史，但未发现胚系突变的，这类高危人群家系如何进行未来的随访目前也缺乏相关指南指引。因此，未来需有赖于国内各大肿瘤中心通过课题合作及数据分享遗传家系相关信息来帮助制定相关的专家共识。

 

专家简介

 

王晰程教授

副教授、副主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科

CSCO青年专家委员会委员（翻译小组组长）

中国抗癌协会大肠癌专委会 遗传学组委员

中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组委员

《Annals of Oncology》中文版编委

主要从事消化系统肿瘤的综合治疗和内镜下诊断治疗。参与多项国际国内多中心临床研究，获国自然基金1项，在国内外学术期刊发表了文章30余篇。