编者按：小细胞肺癌是恶性程度最高的肺恶性肿瘤，过去的30年其治疗一直乏善可陈，中位OS始终在1年左右徘徊，这与非小细胞肺癌(NSCLC)的巨大进步形成了鲜明对比。直到近年来，免疫治疗在小细胞肺癌中的应用才打破了该领域几十年的沉寂，并先后在一线及后线治疗带来了全新的治疗选择。《肿瘤瞭望》对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)免疫治疗的进展进行综述，以飨读者。

 

既往研究显示，化疗诱导的肿瘤特异性抗原的释放可促进T淋巴细胞的激活及免疫调节相关的细胞凋亡，从而为化疗与免疫检查点抑制剂(ICIs)的联合提供了坚实的基础。

 

CTLA-4抑制剂Ipilimumab是最早进行一线ICIs联合化疗探索的药物。尽管在II期临床研究中的数据令人鼓舞，但III期临床研究却是阴性结果。在CA184-156(NCT01450761) 研究入组了1132例初治的ES-SCLC患者，研究发现在依托泊苷+卡铂的基础上，进一步联合Ipilimumab并未给患者带来OS的获益(11 vs. 10.9个月， HR=0.94; 95% CI: 0.81–1.09， P=0.38)，两组的ORR均为62%，1年OS率均为40%，联合Ipilimumab组甚至连治疗获益的趋势也没有观察到，且各个预设的亚组分析也并未发现可能获益的亚组患者，甚至在有CNS转移的患者中，联合Ipilimumab治疗效果更差。

 

IMpower-133(NCT02763579)是首个免疫治疗在一线获得阳性结果的研究。这项研究共纳入403例初治ES-SCLC患者，并按照1:1的比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组(Atezolizumab，1200mg，每3周一次)。研究的共同主要终点是无进展生存（PFS）和总生存（OS）。结果显示，联合治疗组和单纯化疗组的PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77， 95% CI: 0.62- 0.96， P=0.02)，OS分别为12.3个月和10.3个月(HR=0.7 95% CI: 0.54-0.91， P=0.007)，1年OS率分别为51.7%和38.2%。需要注意的是，联合Atezolizumab的临床获益似乎具有延迟效应，因为两条曲线在6个月的时候才开始出现分离。两组之间的ORR分别为60.2%和64.4%，这也提示在这种情况下，ORR有可能不是临床获益的良好替代终点。但联合Atezolizumab也带来了更多的不良反应，两组因不良反应导致停药的比例分别为11.1%和3.1%。基于外周血液体活检的探索性分析提示，以10和16mt/Mb作为截断值，均不能预测Atezolizumab的临床获益，因此基于标志物的优势人群筛选目前仍然存在一定的困难。此外，在这项研究中，有症状的脑转移患者被排除入组，最终仅有35例无症状的脑转移患者允许入组，而这35例患者接受Atezolizumab的联合治疗，OS未能改善(HR=1.07， 95% CI: 0.47–2.43)，但因为样本含量太小而难以得出明确的结论。IMpower-133研究允许患者接受预防性脑照射治疗，两组分别有22例患者接受了这一治疗手段，这对中枢神经系统无进展生存时间的影响目前尚不明确。基于IMpower-133研究结果，NCCN指南将EC联合Atezolizumab治疗作为I类推荐。

 

一线化疗联合ICIs治疗ES-SCLC的另一项研究——CASPIAN研究则证明了化疗联合Durvalumab的疗效。从初步公布的数据来看，联合Durvalumab的PFS为5.1个月(95% CI: 4.7-6.2个月)，单纯化疗组的PFS为5.4个月(95% CI: 4.8-6.2个月)，两组6个月的PFS率分别为45%(95% CI: 39.3-51.3%)和46%(95% CI: 39.3-51.7%)，12个月的PFS率分别为18%(95% CI: 13.1-22.5%)和5%(95% CI: 2.4-8.0%)，OS分别为10.3个月和13.0个月(HR=0.73，P=0.0047)。

 

ICIs在ES-SCLC维持治疗的探索率先来自一项小样本、单臂的探索性研究。这项研究共纳入45例接受4-6后期EP方案化疗后疾病稳定（SD）或缓解的患者，接受Pembrolizumab(200mg，每3周一次)维持治疗，主要研究终点为PFS。结果显示，患者的中位PFS和OS分别为1.4个月和9.6个月，1年OS率为37%，与IMpower-133研究安慰剂组的数据相似。因此，以Pembrolizumab进行维持治疗不能改善患者预后。

 

III期CheckMate 451研究(NCT02538666)则分析了Nivolumab单药(240mg)、Nivolumab(1 mg/kg)联合Ipilimumab(3 mg/kg)与安慰剂对照在维持治疗中的疗效。令人失望的是，该研究并未达到其主要研究终点(联合治疗组与安慰剂组的OS比较)，两组的OS分别为9.2个月和9.6个月(HR=0.92， 95% CI: 0.75–1.12， P=0.37)，1年OS率分别为41%和40%。由于统计分析设置的原因，未进一步进行Nivolumab单药与安慰剂组的比较。

 

小结：基于免疫治疗在一线联合治疗及维持治疗现有的循证医学证据，免疫治疗在ES-SCLC中的起始应用时机非常重要。起始即与化疗进行联合才能给患者带来额外的生存获益，这或许与化疗诱导的肿瘤细胞抗原的释放、与ICIs产生协同效应导致的结果。尽管一线强化联合治疗与维持治疗尚无头对头比较的数据，但基于当前的数据来看，一线即进行联合是合理的选择；此外，目前该领域尚无标志物来预测治疗效果。

 

CheckMate 032 (NCT01928394)探索了Nivolumab以不同方式与Ipilimumab联合方案在ES-SCLC二线及二线后治疗的疗效，SCLC队列分为4组：① Nivolumab 3 mg/kg (Nivo3， n=98) ;② Ipilimumab 1 mg/kg+Nivolumab 1 mg/kg (Ipi1/Nivo1， n=3) ;③ Ipilimumab 3 mg/kg+Nivolumab 1 mg/kg (Ipi3/Nivo1， n=61) ;④Ipilimumab 1 mg/kg+Nivolumab 3 mg/kg + (Ipi1/Nivo3， n=54)，4周期治疗后以Nivolumab 3 mg/kg进行维持治疗。主要研究终点ORR在4组中分别为10% (n=10/98)、33% (n=1/3)、23% (n=14/61) 和19% (n=10/54)。从目前已有的OS数据来看，Ipi3/Nivo1组和Nivo3组的OS分别为7.8个月和4.1个月。1年OS率分别为40%和27%。需要注意的是，这是一项非随机研究，各个治疗组之间的数据不能直接进行比较。在109例三线及三线后接受Nivolumab治疗的患者中，其ORR、PFS和OS分别为11.9%、1.4个月和5.6个月。基于I /II期CheckMate -032研究的SCLC研究队列数据，FDA加速批准了Nivolumab单药三线及以后治疗SCLC的适用证。

 

在ES-SCLC二线免疫治疗领域，众多研究却铩羽而归。III期CheckMate 331研究(NCT02481830)探索了Nivolumab单药与化疗在ES-SCLC二线治疗的疗效。在这项纳入569例患者的大型研究中，56%的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点——OS在两组之间仍然是一个阴性的结果(7.5 vs. 8.4个月， HR=0.86， 95% CI: 0.72–1.04， P=0.11)，PFS在Nivolumab组在数值上甚至更差(1.4 vs. 3.8 个月; HR=1.41， 95% CI: 1.18–1.69)，ORR在两组之间相似(13.7% vs. 16.5%)，但反应持续时间在ICIs组更优(8.3 vs. 4.5 个月)。亚组分析显示，铂类药物耐药复发的患者有OS获益的趋势(7.0 vs. 5.7 个月， HR=0.71， 95% CI: 0.59-0.95)，无肝转移的患者同样有获益的趋势(11.2 vs. 10.5 个月， HR=0.75， 95% CI: 0.59-0.95)。

 

II期IFCT-1603 研究 (NCT03059667)则探索了Atezolizumab (1200 mg， 每3周一次)与化疗相比的疗效及安全性(拓扑替康或原治疗方案)，入组的73例患者中，64.4%为铂类药物敏感复发。主要研究终点——6周时候的ORR在Atezolizumab组和化疗组分别为2.3%和10%，PFS分别为4.3个月和1.4个月(HR=2.26， 95% CI: 1.3–3.93， P=0.004)，但两组的OS无差异(9.5 vs. 8.7 个月; HR=0.84， 95% CI: 0.45–1.58， P=0.6)。

 

KEYNOTE-158研究(NCT02628067)是一项纳入11种实体瘤的II期临床研究，其中包括了107例经治的ES-SCLC患者，主要研究终点ORR为18.7%，中位PFS和OS分别为2个月和9.1个月。KEYNOTE-028研究同样分析了Pembrolizumab在经治SCLC中的疗效和安全性，但不同的是，这项研究以PD-L1表达≥1%作为筛选条件且治疗剂量提高至10 mg/kg，每两周一次。ORR、PFS和OS分别为33.3%、1.9个月和9.7个月。但由于样本含量仅有24例，因此是一项探索性研究。双免疫治疗在ES-SCLC中同样有所探索。

 

II期BALTIC研究 (NCT02937818)评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab在铂类复发/耐药患者中的疗效。从公布的队列A(n=21， Durvalumab 1500 mg+ Tremelimumab 75 mg，每4周治疗一次，4个月后以Durvalumab 1500 mg 每4周一次维持治疗)的数据来看，主要研究终点ORR为9.5%，12周DCR率为38.1%，中位PFS和OS为1.9个月和6个月，6个月的PFS率和1年的OS率分别为13.1%、32.7%，但联合治疗组有47.6%的患者出现3度及以上不良反应且出现1例治疗相关的死亡事件，远高于对照组9.5%的比例。

 

目前，尚无标志物可以预测ICIs二线应用的疗效，没有证据支持PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂可以联合应用。

 

目前一线ICIs与化疗联合治疗ES-SCLC已经得到了两项大型、前瞻性研究的证实，但ICIs在后线应用的数据并不充分，且传统的PD-L1及TMB水平等能否预测治疗疗效需要进一步验证；ICIs在脑转移患者中的疗效并不明确，与放疗是否具有协同作用也需要更多探索。但总体来讲，ICIs的应用仍然给ES-SCLC的治疗带来了曙光。

 

文献来源：Tay RY， Heigener D， Reck M， Califano R. Immune checkpoint blockade in small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019 Nov;137:31-37. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.08.024. Epub 2019 Aug 22.