编者按：WJTOG3405研究是奠定一代EGFR-TKI标准一线治疗地位的关键研究之一，首次无进展生存期（PFS）分析结果显示，一线使用吉非替尼可显著改善患者的PFS (9.2 vs. 6.3 个月; HR=0.489， 95% CI: 0.336–0.710)。近期，Annals of Oncology报道了该研究的最终生存期（OS）数据及与OS有关的预后因素，一起先睹为快。

 

 

以吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼为代表的一代/二代EGFR-TKI类药物已经被反复证实疗效优于含铂双药化疗。WJTOG3405研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在比较携带EGFR敏感突变的IIIb/IV期及术后复发的晚期NSCLC患者，接受吉非替尼或化疗(顺铂联合紫杉醇)的疗效。研究已经达到PFS的首要研究终点(9.2 vs. 6.3 个月; HR=0.489， 95% CI: 0.336–0.710)。本次报道的是经过5年随访后的最终OS结果。

 

 

这是一项前瞻性、多中心、III期临床研究，纳入患者均为初治IIIb或IV期NSCLC患者，且携带19del或21L858R突变，PS评分为0-1分。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为：

 

吉非替尼单药组(250 mg，口服，每日一次)

 

化疗(多西他赛60 mg/m2，第一天用药)联合顺铂(80mg/m2，第一天用药)

 

其中，化疗每21天为一个周期，应用3-6周期。进展后治疗方案由临床医生决定。研究的主要终点为PFS，次要研究终点为OS及ORR。

 

自2006年3月至2009年6月，吉非替尼组和化疗组分别有88例和89例

 

患者接受随机化，两组意向性分析人群均为86例。末次随访时间为2013年9月，中位随访时间为59.1个月。整个研究队列共有73.8%的患者出现死亡事件，中位生存时间为35.5个月。其中吉非替尼组和化疗组分别有79.1%和68.6%的患者出现死亡事件。在吉非替尼组，分别有64%、9.3%和26.7%的患者出组后接受双药化疗、单药化疗及EGFR-TKI治疗(分别有2例、1例患者接受吉非替尼和厄洛替尼作为二线再挑战治疗，另有1例接受厄洛替尼续贯吉非替尼作为再挑战治疗)；而在化疗组，90.7%的患者出组后接受了EGFR-TKI的治疗。两组的中位OS分别34.9个月和37.3个月，差异无统计学意义(图1)。

 

图1. 两组之间的OS

 

基于Cox比例风险回归的多因素分析中，在校正治疗方案、性别、年龄、吸烟状态、分期、是否术后复发、EGFR突变类型等因素后发现，术后复发的患者与较好的预后有关。在吉非替尼组，术后复发和非术后复发患者的中位OS分别为44.5个月和27.5个月(HR=2.317， 95% CI: 1.363–3.937， P=0.0014)；而在化疗组，术后复发和非术后复发组的OS分别为45.5个月和32.8个月(HR=1.882， 95% CI: 1.086–3.262， P=0.0219)(图2)。

 

图2. 是否复发对患者OS的影响

 

基于突变类型的进一步分析发现，携带19del及21L858R突变患者的OS分别为37.3个月和34.4个月，差异无统计学意义(HR=0.920， 95% CI: 0.649-1.303， P=0.639)。

 

研究者基于患者治疗顺序进行了进一步分析，以确定治疗顺序对患者OS的影响。吉非替尼组有55例患者出组后接受了双药含铂化疗(A组)，化疗组有78例患者出组后接受EGFR-TKI治疗(B组)，两组之间的中位OS分别为33.1个月和37.9个月，差异无统计学意义(HR=1.431， 95% CI: 0.966–2.119， P=0.0723)(图3)，但携带19del的患者首先接受化疗，进展后续贯吉非替尼治疗显示了有统计学意义的OS提高(31.8个月 vs. 41.6个月， HR=1.752， 95% CI: 1.001–3.065， P=0.047)，但在携带21L858R突变的患者中，并未观察到这一趋势(HR=1.118， 95% CI: 0.630–1.985， P=0.703)。

 

图3. 治疗顺序对患者OS的影响

 

对于携带19del或21L858R突变的晚期或复发性NSCLC患者而言，一线吉非替尼或者化疗并不能改善患者的OS，术后复发的患者较非术后复发的患者有更好的预后。

 

参考文献：

Yoshioka H， Shimokawa M， Seto T et al. Ann Oncol. 2019;30(12):1978-1984. doi: 10.1093/annonc/mdz399.