此次获批基于一项名为ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究，这是全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验。其主要结果显示，纳武利尤单抗用于晚期三线或以上胃癌治疗：

 

 

该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性，也使纳武利尤单抗成为了目前唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。

 

那么，为什么纳武利尤单抗的此次获批能获得如此高度的关注呢？中国是胃癌“重灾区”，发病数占全球近一半[3，4]；但由于筛查手段普及率不够高，中国的胃癌患者一经诊断，大多处于进展期或已发生远处转移（IV 期），错失了最佳诊治时机，预后较差。此外，长久以来，传统治疗药物在晚期胃癌中始终难有突破。因而，纳武利尤单抗获批胃癌适应症可谓意义重大 —— 不仅是为胃癌三线治疗提供了一个新的治疗手段，更重要的是打开了中国晚期胃癌治疗新格局。

 

而当一种新疗法出现，以下问题通常都会备受关注：新疗法能为胃癌患者带来多少获益？哪部分患者是适用人群？安全性是否优于既往标准治疗？让我们从研究数据中寻找以上问题的答案。

 

 

ATTRACTION-2是一项大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期对照试验，研究纳入493名中国台湾、日本和韩国患者，旨在探索接受过≥2种化疗方案治疗的GC/GEJ患者中使用纳武利尤单抗的疗效和安全性，主要研究终点为患者的总生存期。患者按照2：1比例随机分入纳武利尤单抗组（n=330）和安慰剂组（n=163）[2]。

 

ATTRACTION-2研究结果最初发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志，并于2018 ESMO 会议上更新了2 年随访数据，ATTRACTION-2研究的3年随访数据在2020年1月底闭幕的ASCO-GI大会上发布，也是迄今为止胃癌三线治疗的最长随访数据。

 

对比安慰剂，纳武利尤单抗三线及后线治疗明显提高总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。纳武利尤单抗和安慰剂组的中位OS分别为5.26个月vs 4.14个月[1]，纳武利尤单抗组的死亡风险降低38%（HR=0.62，P<0.0001）[1]；且无论 PD-L1 表达水平如何，患者均可得到 OS 获益[2]。

 

 

纳武利尤单抗组的1年OS率达到27.3%，安慰剂组为11.6%[2]；2年随访后，OS率分别为10.6%和3.2%，研究组是对照组的3倍[2]。3年随访时，研究组的长期生存获益持续维持，3年OS率分别为5.6%和1.9%，而两组3年PFS分别为2.4%和0%[5]。

 

图1. 两组的1年、2年和3年OS率

 

 

在达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者人群中，1年OS率高达87.1%，2年OS率高达61.3%，3年OS率35.5%[2，5]。3年随访时，纳武利尤单抗组有32名（9.7%）患者获得CR或PR，研究根据基于最佳总体缓解（BOR）的OS亚组分析显示，获得CR或PR的患者中位OS达到26.68个月，生存时间超过了2年，对照组没有患者获得CR或PR[5]。即使是疾病稳定（SD）的患者，纳武利尤单抗组的中位OS在数值上也优于安慰剂组。

 

图2. CR/PR患者的OS

 

ATTRACTION-2研究中，纳武利尤单抗的安全性与既往实体瘤临床试验的报道一致。所有治疗相关的不良反应（TRAEs）发生率约为43%；3-4级不良反应发生率仅为10%[2]。首次治疗相关不良事件多在开始纳武利尤单抗治疗3个月内出现，多为皮肤反应和胃肠道反应，在后续的3年随访过程中未再发现新的治疗相关不良事件。早期发生TRAEs患者有更长的OS，出现特别关注TRAEs患者的中位OS是未发生TRAEs患者的2倍（7.95个月 vs 3.81个月），3年OS率超过10%（图3）[5]。

 

图3. 基于特别关注TRAEs的OS亚组分析

 

从以上研究数据来看，纳武利尤单抗用于不可切除、经治晚期或复发性胃及胃食管连接部腺癌患者治疗，生存获益显著且持久。取得CR或PR的患者，长期生存获益更为显著。此外，接受纳武利尤单抗治疗的不良事件临床可控。

 

纳武利尤单抗在中国人群的疗效是否与亚洲人群的整体疗效水平一致？2019 CSCO年会上公布的ATTRACTION-2中国台湾地区亚组数据回答了这个问题。

 

亚组分析结果显示，纳武利尤单抗组的ORR为12.5%（3例），含了4.2%的CR患者比率，安慰剂组ORR为0%；两组中位OS分别为5.06个月和4.11个月[6]；纳武利尤单抗组的死亡风险与安慰剂组相比降低51%，HR为 0.62），明确了免疫治疗对于中国台湾地区亚组患者的附加价值[6]。纳武利尤单抗组的1年OS率为20.0%，2年OS率为10.0%，而安慰剂组这两个数据都为0%[6]。10%胃癌患者二线治疗失败后还能实现两年的生存，纳武利尤单抗针对有效人群体现出免疫治疗“生存拖尾效应”。

 

图4. 中国台湾亚组2年OS随访结果

 

中国台湾患者的疗效与整体人群基本一致，安全性数据与整体人群数据也基本相符，3-4级严重治疗相关不良事件比率较低（12.5%），整体可控可管理[6]。

 

以ATTRACTION-2研究领衔的胃癌免疫治疗关键性数据为依据，包含纳武利尤单抗在内的PD-1抑制剂目前已被泛亚ESMO指南、CSCO诊疗指南等国内外指南一致推荐成为胃癌三线治疗新标准。2019版的CSCO指南将推荐级别由III级提升为II级，证据级别改为 1B 类，可见免疫治疗在胃癌治疗中的地位越来越重要。

 

而纳武利尤单抗在晚期胃癌三线治疗中的良好的疗效和安全性，以及在一线、二线治疗中全力的研究探索，正在引领胃癌免疫治疗进展，助力突破晚期胃癌患者的生存瓶颈。

 

参考文献

1. Chen L-T. et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION?2): 2?year update data [J]. Gastric Cancer 2019(19).

2. Kang YK， et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to， or intolerant of， at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12， ATTRACTION-2): a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5. Epub 2017 Oct 6.

3. WHO， Globocan 2018 China. Available from

4. WHO， Globocan 2018 World. Available from

5. Three-year follow-up of ATTRACTION-2: a phase III study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction cancer. 2020 ASCO GI Abstract 383

6. Chao Y， Chen JS， Yeh KH， et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to， or Intolerant of， at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwaness Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting