新诊断晚期卵巢癌及携带BRCA1/2突变患者长期总生存率的预测

目的：掌握新诊断晚期卵巢癌患者的长期生存率，对评估新兴疗法、疾病管理和患者咨询的临床意义及经济学意义至关重要。一项III期临床试验（SOLO1）表明，奥拉帕利维持治疗可显著提升携带BRCA1/2突变的、新诊断晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。SOLO1的总生存（OS）数据目前还未成熟。本研究旨在探讨4种方法外推SOLO1研究中安慰剂组OS的外部效度。

方法：使用SOLO1安慰剂组的10年预期OS与SEER数据库中收录的III期或IV期卵巢癌患者OS数据（无BRCA1/2数据）进行比较，评价4种评估方法。所有方法均使用治疗前24个月的随访数据，即SOLO1研究维持治疗的持续时间。方法1使用来自安慰剂组数据的Weibull参数模型（最佳拟合分布）；方法2使用相同的数据分布，但使用奥拉帕利组的数据和假定的疗效，反推安慰剂组数据；方法3通过对PFS数据应用加速因子来预测OS；而方法4则用恒定的风险比来衡量疾病进展的风险。加速因子和风险比由SEER-Medicare的数据估算得出。

结果：方法1-4中预估的安慰剂组10年OS分别为60.3%、18.4%、45.0%和44.0%。方法2的估计值最接近SEER数据库报道的10年OS（15.0%）。

结论：3种方法的估算的生存率差异较大。与真实世界数据相比，方法2提供了晚期卵巢癌患者最有效的长期OS外部预测；这可能在未来成本效益、患者看护服务需求和患者咨询的数据建模中提供参考。未来通过对受试者的长期随访、是否使用奥拉帕利或后续PARP抑制剂治疗等一系列数据验证，会提供额外的证据，以预测携带BRCA1/2突变卵巢癌患者的长期生存率。

SOLO1前后胚系和体系BRCA1/2检测的趋势

目的：2018年10月，SOLO-1研究表明，与安慰剂相比，在新诊断的携带胚系或体系BRCA1/BRCA2突变的晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者中，使用奥拉帕利进行一线维持治疗可降低70%疾病进展或死亡风险。本研究目的是确定在SOLO1研究结果公布后，本机构的晚期EOC患者的基因和基因组检测模式是否发生了变化。

方法：对2016年10月至2019年4月确诊的晚期EOC患者进行回顾性分析。SOLO1研究结果于2018年10月21日在欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）会议上公布。我们比较了2018年11月1日前后为女性提供和接受基因和基因组检测与病理诊断的情况。数据以百分比和中位数(四分位数范围)表示，并与χ2和Wilcoxon秩和检验进行比较。

结果：在符合标准的61名女性中，69%的患者在SOLO1之前被诊断为晚期EOC，31%的患者在SOLO1之后被诊断为晚期EOC。虽然接受基因检测患者的百分比在SOLO1前后没有变化(P≥均为0.74)，但SOLO1后提供和接受基因组检测的患者明显多于SOLO1前(均P<0.004)。从诊断到接受基因检测的中位时间从SOLO1前的87天(45-165天)显著下降到SOLO1后的54天(33-72天)， (P=0.03)。同样，从诊断到接受基因组检测的中位时间从SOLO1前的358天(239-427天)显著减少到SOLO1后的121天(103-141天)，(P<0.001)。

结论：SOLO1研究结果公布后，基因检测频率没有变化，但基因组检测频率明显增加。此外，从诊断到接受基因和基因组检测的时间明显缩短。

卵巢癌早期进展的经济学负担

目的：尽管卵巢癌患者对含铂化疗有较高的初始响应率，但一线化疗后2年内复发率仍较高。目前标准治疗方案（铂类-紫杉烷）下，中位无进展生存期为12至18个月。我们评估了卵巢癌患者在2年和3年内早期疾病进展的经济影响。

方法：采用回顾性队列研究设计，从SEER-Medicare数据库中选取小于等于66岁，在2009年1月至2015年12月间完成4-10个周期一线化疗的卵巢癌患者，以化疗起始日作为基准。使用既往验证过的算法，我们将患者分为两个排他性队列：早期进展者和晚期进展者（以12个月为限）。卫生保健总成本（以2015年美元计）从基准日起至连续卫生保健计划登记终止、患者死亡或至2年/3年的治疗期止，采用限制平均成本法进行计量。考虑到随访时长变化和费用审查，总平均费用以患者月均费用（PPPM）形式体现。

结果：在2年和3年的治疗期内分别有450名患者（37%，n=1228）和414名患者（36%，P=1135）被定义为早期进展者。两组间的基线人口学和临床特征相似。在对基线差异进行回归调整后，在2年和3年的治疗期内，早期进展者的平均患者月均费用相较于晚期进展者均较高（2年：9099美元vs5842美元，平均差值3257美元；3年：9170美元vs6288美元，平均差值2882美元）。在治疗期内，药品费用、医生服务费用和门诊费用是主要的成本驱动因素。与早期进展最相关的基线影响因素有：IV期患者（相较于III期）、单药治疗（相较于联合治疗）、高NCI指数评分和诊断为高级别肿瘤。

结论：在一线治疗开始后的3年内，卵巢癌患者的早期疾病进展会显著增加患者月均治疗费用。延缓疾病进展的卵巢癌一线治疗策略可以带来节约短期成本的机会，以部分抵消由此增加的药物成本。

上皮性卵巢癌患者二线维持治疗的PFS获益是否值得患者所承受的毒性反应？一项离散选择实验中患者和医者的观点

目的：本研究旨在了解美国肿瘤科医生和患者对选择PARP抑制剂作为上皮性卵巢癌二线维持治疗的偏好，包括其在疗效和药物毒性风险之间的权衡。

方法：由一个医疗研究小组招募肿瘤科医生和患者来完成一项在线横截面调查，其中包括一项离散选择实验（DCE）以评估治疗偏好。实验中，参与者在假定的PARP抑制剂二线维持治疗方案中进行选择，不同方案间在PARP抑制剂治疗属性级别上有所区别。最重要的治疗相关属性会先通过进一步定性访谈确定。对于患者，治疗相关属性包括中位无进展生存期（mPFS）、所有级别的疲劳和腹泻不良反应风险、3-4级不良事件风险和药物用法用量。肿瘤科医生也被问及发生3-4级血小板减少症和贫血的风险（但不包括腹泻），上述治疗相关属性适用于BRCA突变人群。使用分层贝叶斯模型评估每个属性级别的偏好权重。

结果：中期统计时共纳入128名患者，平均年龄为55岁；32%的患者完成初始治疗，68%的患者处于二线及以上治疗。共纳入151名肿瘤科医生，平均执业时间15年：54%个人执业，17%就业于综合护理中心，29%就业于医院。在假定的治疗方案中，肿瘤科医生认为PFS从17个月提升至30个月是最重要的，也接受PFS增加6.3个月但3-4级不良事件风险从37%增加至74%的结果。但患者最看重的是3-4级不良事件风险从74%降低到37%，且在3-4级不良事件风险降低17%的前提下，患者可接受PFS从30个月降至17个月。对于肿瘤科医生和患者来说，接受10%的疲乏不良反应风险增幅需要分别使预期PFS延长1.1个月和3.1个月。最不重要的治疗属性是3-4级贫血发生率（肿瘤科医生）和用法用量（患者）。详见图1

图1

结论：肿瘤科医生和患者愿意在PARP抑制剂二线维持治疗中，在疗效和毒性风险之间进行权衡。表明对患者及肿瘤科医生来说，在BRCA突变人群中使用PARP抑制剂进行二线维持治疗带来的PFS获益，值得患者所承受的药物毒性风险。

尼拉帕利在不同BRCA和同源重组状态的新诊断晚期卵巢癌患者的疗效：PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012研究

目的：尼拉帕利可延长新诊断晚期卵巢癌患者在一线含铂化疗(CT)后的无进展生存期(PFS)。本文报道了尼拉帕利在不同生物标志物患者亚组的疗效。

方法：这项双盲、安慰剂(PBO)对照的III期研究随机纳入了733名新诊断晚期卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，且在1线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解(CR或PR)的患者。分层因素包括1线化疗后的缓解率 (CR/PR)、是否接受新辅助化疗(是/否)、同源重组修复状态(缺陷/正常/不确定)。患者每天接受一次尼拉帕利或PBO治疗。采用独立盲法评估主要终点PFS，采用分层Cox比例危险模型进行分析，并在同源重组缺陷患者中进行分层检验，然后对总体进行检验。PFS的生物标志物亚组分析是预设的探索性分析，使用分层log-rank检验进行，并使用Kaplan-Meier法进行总结。

结果：733名随机患者(尼拉帕利：487；安慰剂组：246)中，373名(51%)携带同源重组修复缺陷(尼拉帕利：247；安慰剂组：126)，249名(34%)同源重组修复功能正常(尼拉帕利：169；安慰剂组：80)。35%的患者为IV期，67%的患者接受了新辅助化疗，31%的患者在一线化疗后达到PR。在所有的生物标志物亚组中，尼拉帕利治疗组患者的PFS有显著的统计学获益和临床获益(表1)。最常见的≥3级不良事件为贫血(31%)、血小板减少症(29%)和中性粒细胞减少症(13%)。

结论：在所有晚期卵巢癌患者中，尼拉帕利改善了PFS，降低了全因复发或死亡风险。没有发现新的安全信号。