【背景】

对于早期乳腺癌HER2+者，靶向治疗在辅助/新辅助阶段的地位无庸置疑。近两三年来，随着双靶治疗进一步改善生存证据的夯实，手术甚至细胞毒性药物的降阶梯治疗的尝试更是走在其他亚型之前。TBCRC 006、TBCRC 023、PAMELA、TBCRC 026、ADAPT等一系列研究率先尝试了豁免细胞毒药物而单纯行靶向治疗的可能性，尽管完全舍弃化疗而单纯靶向的新辅助治疗方案获得的pCR率以大比分输给了化疗（紫杉）联合双靶组，但必须承认的是，仍然有20%～30%患者通过单纯的加强靶向治疗就可以得到pCR及良好长期生存。针对这部分患者特征和生物标记物的研究，将成为指导未来合理科学设计豁免化疗的独立随机对照研究的线索和理论基础。

ADAPT系列伞型研究，覆盖了所有分子分型的早期乳腺癌患者，试图通过三个时空点对不同新辅助用药方案的疗效反映变化，鉴别出针对不同分子亚型的个体化低毒高效治疗方案。近几年陆续有研究成果的公布。

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本次ESMO大会公布了针对HER2+/HR-亚型妥妥双靶+/-化疗的pCR人群的生物标记物和免疫特征的研究结果。

【方法】

该研究入组了包括cT1-cT4c，cN0-3 HER2+/HR-早期乳腺癌患者，随机分为接受帕妥珠单抗（P）联合曲妥珠（T）（P+T组；n=92）或P+T+紫杉醇组（n=42）。使用NanoString Breast Cancer 360面板（n=117）分析基线（BL）活检中的基因表达特征；分别有119例患者和76例患者的BL和治疗后（第3周）sTIL水平可用。标准化基因表达特征对pCR（odds ratio，OR）和侵袭性无病生存（iDFS）的影响分别用logistic回归和Cox回归估计风险比（HR）；并计算了Spearman相关性。

【结果】

在所有患者中，ERBB2（OR 1.7；95%CI：1.1～2.7）和雌激素受体（ER）通路信号特征（OR 1.7；95%CI：1.1～2.6）利于获得pCR，而PTEN特征（OR 0.6；95%CI：0.4～0.9）不利于获得pCR。中位随访60个月，共有13例侵袭性事件发生（A: 11例，B: 2例），而获得pCR（ypT0 ypN0）患者无侵袭性事件发生。对于iDFS，与免疫应答（IR）相关的几个基因信号和ER信号有利于iDFS，具有相似的HR（0.4～0.6）。这些现象在无化疗的A组中更加突出，另外，BRCAness特征不利于pCR（HR 2.0；95%CI：1.0～3.8）。所有与免疫应答显著相关的IR信号通路之间都是强相关的。尽管BL-sTILs与IR信号呈正相关，但sTILs新辅助治疗后三周和基线时的变化与pCR或iDFS无显著相关性。

【结论】

对WSG-ADAPT HER2+/HR-研究的转化分析表明，pCR和iDFS分别存在不同的相关基因特征（ER信号除外）。IR特征结合sTILs可增加形态学相关免疫特征数据；IR在预防复发中的潜在作用似乎暗示着携带IR表达上调特征的患者有望成为HER2+化疗降阶梯的候选人群。

HER2阳性乳腺癌亚型其实存在着很大的生物学异质性，这种异质性不但体现在肿瘤细胞内部，包含不同的基因表达特征，同时肿瘤细胞周围的免疫微环境也存在着很大的异质性。

无论是原发性乳腺癌还是转移性乳腺癌，无化疗的双靶治疗都在某一部分患者中有着非常好的疗效。如何从HER2+的整体人群中筛选出这类人群，找到合适的生物标记物尤为重要。尝试减毒的双靶新辅助临床试验包括曲妥珠单抗联合拉帕替尼的研究（TBCRC006、TBCRC023、SOLTI-PAMELA）以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的研究（Neosphere、PHERGain、TBCRC026、ADAPT）。各研究组在主要研究终点公布后，都分别从治疗早期影像学（MRI、PET）变化以及基因组学特征（PAM50等）上找到了蛛丝马迹。例如，对TBCRC006、TBCRC023以及PAMELA新辅助化疗的联合分析显示，pCR率最高的亚组为ERBB2高表达且HER2-内在亚型，pCR率达45.3%。TBCRC006研究甚至发现HER2 FISH≥4和PI3K野生型亚组的pCR率达44%。TBCRC026研究试图用PET-CT SULmax的早期变化预测免除化疗即可达pCR的人群；2020年ASCO公布的PHERGain研究结果提示，运用FDG-PET/CT方法可以尽早识别出能够达到pCR患者的影像学特征，从而使这部分患者可以免于化疗，只使用双靶治疗就可以达到pCR。WSG研究组此前也曾公布了ADAPT系列研究中有关MRI与超声在预测pCR与残余病灶准确性方面的进展。（影像学评效的分子分型时代将至——从WSG-ADAPT研究说起）

本次ESMO大会公布的转化研究的特色在于将肿瘤看成一个整体，不但对绝大部分入组患者的基因特征做了360基因的panel分析，同时也对其周围的免疫微环境做了相关分析，找到了与pCR及长期生存相关的基因表达特征。

该研究给我们最大的启示在于，未来在HER2+患者中，是否需要常规检测患者组织中的肿瘤相关性免疫淋巴细胞以及免疫通路分子表达水平，以此作为降低甚至豁免细胞毒药物的参考。

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