ASCO热评丨常建华教授点评免疫治疗进展,晚期主要是临床试验数据更新,早中期有突破

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/6/22 12:33:17  浏览量:12300

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2021年6月4日~8日,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会以线上会议的形式召开。

2021年6月4日~8日,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会以线上会议的形式召开。《肿瘤瞭望》筛选出免疫治疗在晚期肺癌、早中期肺癌治疗领域的重磅研究,邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授进行点评。

 
 
晚期肺癌之免疫治疗:重要临床试验数据的更新
 
在晚期肺癌免疫治疗领域,2021 ASCO并没有发布非常重磅的研究结果,主要是一些既往临床试验的数据更新。以下分析几项较受关注的研究数据。
 
纳武利尤单抗+伊匹木单抗加2个周期化疗vs单独化疗(4个周期)一线治疗晚期非小细胞肺癌患者:CheckMate-9LA两年数据更新(摘要号9000)
 
2021 ASCO以口头报告的形式介绍了CheckMate-9LA的2年总生存数据更新。在至少随访24.4个月后,双免疫联合短疗程化疗对比单纯化疗的中位总生存(OS)期分别为15.8个月 vs 11.0个月(HR=0.72);2年OS率分别为38% vs 26%。而在CheckMate-227研究中,双免疫治疗组和单独化疗组的2年OS率分别是40% vs 33%。虽然两者是不同的临床试验,但是我们可以平行做一下比较。在总生存方面,似乎双免疫治疗加了两个疗程化疗后,比双免疫治疗并没有提升两年生存率。
 
CheckMate-227在2021 ASCO也更新了49.4个月随访数据(摘要号9016),在PD-L1≥1% 的患者中,双免疫组和化疗组的4 年 OS 率为 29% vs 18%,PD-L1≥50% 患者的4 年 OS 率分别为37% vs 20%,PD-L1<1% 的患者的4 年 OS 率分别为24% vs 10%。CheckMate-227长期的随访进一步证明了双免疫带来的OS获益。所以我们非常期待CheckMate-9LA研究中,双免疫+2周期化疗组在3年和4年随访时候能否最终完胜化疗。
 
总体来说,这两项研究告诉我们,无论在PD-L1≥1%还是PD-L1<1%的EGFR/ALK敏感突变阴性晚期NSCLC患者中,双免疫联合方案相比含铂双药化疗,生存期和有效率的获益更大,且安全性可控。CheckMate-9LA和CheckMate-227的治疗模式为这部分患者带来了更多的治疗选择。
 
抗PD-L1联合化疗 vs 单独免疫一线治疗PD-L1表达1-49%的晚期非小细胞肺癌:FDA汇总分析(摘要号 9001)
 
KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等研究确认,在PD-L1 TPS≥50%的高表达患者人群,可以采用帕博利珠单抗单药治疗,而PD-L1<1%患者的治疗建议以化疗为主,也可以选择化疗联合帕博利珠单抗。对于PD-L1 1%~49%的中间人群,虽然KEYNOTE-024/042研究显示,单用免疫治疗与含铂方案化疗不相上下,可以免疫单药,也可以免疫联合化疗。临床医生可以根据患者的个体情况用药,但PD-L1 1%~49%患者的治疗仍存在一些困惑,用药标准也不太一样。
 
这项分析汇总了8项对比免疫+化疗和单用免疫一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究数据,比较PD-L1表达1%~49%的患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS)。2108名患者纳入分析,中位随访12.1个月,联合组的中位PFS和OS均优于单用免疫组:中位 PFS为7.7个月 vs 4.2个月(HR=0.60),中位OS为21.4个月 vs 14.5个月(HR=0.68)。探索性汇总分析显示,在PD-L1 1%~49%的晚期非小细胞肺癌患者中,化疗联合免疫相比免疫单药可以带来更大的生存获益。
 
值得一提的是,PD-1/PD-L1抑制剂的研发在国际和国内如火如荼,每个药物之间是不完全一样的,哪一种产品与化疗的联合效果更好,每一种产品更适合哪部分患者,期待未来开展头对头的比较研究,对比不同药企PD-1/PD-L1抑制剂,进一步解答这些疑惑。
 
来自III期IMpower130、IMpower132和IMpower150试验中免疫相关不良事件(irAE)和疗效的汇总分析(摘要号9002)
 
靶向研究中曾发现,接受一代EGFR-TKI治疗的患者中,皮疹发生率或严重程度似乎与部分病例的疗效有一定的正相关性。免疫治疗研究中也出现类似的情况,irAE在临床试验和临床实践中都是非常值得关注的问题。III期试验IMpower130、IMpower132和IMpower150评价了抗PD-L1阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗作为非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性。2021 ASCO这项分析评估了这些试验中irAE与疗效之间的相关性。2503例患者被纳入分析(阿替利珠单抗,n=1577;对照,n=926)。使用时间依赖性Cox模型和1、3、6和12个月时的界标分析控制偏倚。研究方案要求如果发生≥3级irAE,则应中断/停止阿替利珠单抗治疗。
 
分析发现,最常见的irAE为皮疹、肝炎和甲状腺功能减退症。根据时间依赖性Cox模型,阿替利珠单抗组出现与未出现irAE的患者之间的OS HR(95%CI)为0.69(0.60-0.78),对照组为0.82(0.68-0.99);排除皮疹(被认为是特异性最低的irAE)后,OS的HR(95%CI)分别为0.75(0.65-0.87)和0.90(0.71-1.12)。这些结果说明什么?说明出现免疫不良反应的这部分患者,生存期会延长。1、3、6、12个月界标分析表明,阿替利珠单抗组中发生1/2级irAE的患者的OS最长,发生≥3级irAE的患者的OS最短,这可能是由于严重的irAE会导致治疗中断或者停药。
 
所以,在临床实践中,如果给予免疫治疗后,出现了1~2级这种可控的免疫相关反应,在经过合理的治疗缓解了irAE后,如果继续使用阿替利珠单抗,也许患者能够获得更长的OS,相比没有出现irAE患者的生存期更长,其中的机理我们还并不是特别清楚。未来需要开展更多研究来评估irAEs和治疗结果之间的联系,帮助临床医生更好地预测哪些患者可能经历更高级别的irAE,从而指导临床治疗选择。
 
免疫疗法前移到辅助治疗和新辅助治疗
 
对于完全切除的II-IIIA期非小细胞肺癌患者,术后接受4个疗程含铂辅助化疗可降低疾病复发或死亡风险,但获益率相对比较低。对于靶向和免疫治疗,研究者们也在探索从晚期向早中期可切除患者的辅助治疗、新辅助治疗的前移。近几年,靶向治疗在EGFR阳性早中期肺癌的术后辅助治疗中不断取得成功,目前已经有了几项阳性结果试验,包括ADJUVANT、ADAURA和EVAN研究,而且部分产品已有获批适应证。免疫治疗在肺癌辅助治疗中的作用也非常受关注。
 
IMpower010全球III期研究中,IB-IIIA非小细胞肺癌辅助化疗后加入阿替利珠单抗对比最佳支持治疗的初步结果(摘要号8500)
 
IMpower 010研究设计没有舍弃辅助化疗,ⅠB~ⅢA期经手术完全切除肿瘤的非小细胞肺癌患者先进行化疗,再行免疫治疗。其中,1005例患者在辅助化疗后被随机按1:1分配为两组:一组接受16个周期的阿替利珠单抗(1200 mg IV每3周),一组接受最佳支持治疗(BSC)。主要终点为研究者评估的无进展生存(DFS),次要终点为OS,进行分层分析。中期分析结果显示,在中位随访32.8个月后,对于肿瘤PD-L1表达≥1%的II-IIIA期NSCLC患者,阿替利珠单抗与最佳支持治疗相比,显著降低了复发或死亡的风险,风险比(HR)为0.66(P=0.004),达到了显著的统计学差异;2年DFS率分别为74.6%和61%,3年DFS率分别降至60%和48.2%。在ITT人群分析中,术后辅助化疗后继续接受16个周期的阿替利珠单抗,降低了复发或死亡风险,风险比为0.81(P=0.04),具有统计学差异;总生存数据还不成熟。免疫组有18%的患者停用阿替利珠单抗,全级不良事件在免疫组和最佳支持治疗组为92.7% vs 70.7%,3-4级不良事件为21.8%和11.5%。
 
IMpower010研究结果显示,在完成辅助化疗的完全性切除术后ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中,阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显示出DFS的获益,尤其是在PD-L1 TC≥1%的Ⅱ~ⅢA期患者中,DFS获益更为显著。IMpower010研究显示了阿替利珠单抗治疗的潜在治愈潜力,但对于特定人群,比如EGFR突变患者,其获益依然不够显著,免疫治疗带来的DFS优势能否转化为OS优势,仍有待时间给出答案。IMpower010研究提示,驱动基因阴性的早期非小细胞肺癌患者完全切除后,辅助化疗序贯免疫检查点抑制剂治疗,有可能获得治愈。当然这项试验还需要关注长期随访的数据。
 
III期CheckMate 816试验的手术结局:纳武利尤单抗+含铂双药化疗vs单独化疗作为可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗(摘要号8503)
 
CheckMate 816在IB期(≥4cm)-IIIA期可切除的非小细胞肺癌中对比了新辅助纳武利尤单抗+化疗vs化疗。2021 ASCO报告了该研究的关键手术结果。联合组的最终手术率为83%(n=149),单纯化疗组为75% (n=135),两组中分别有6例和9例患者因AEs导致手术延迟。中位手术时间分别为184分钟vs 217分钟。联合组和单纯化疗组分别有83%和78%实现了R0切除,原发肿瘤床的中位残余存活肿瘤(RVT)细胞分别为10%和74%,可见免疫联合化疗的方案在手术前可大量杀伤肿瘤细胞。联合治疗也导致AEs发生率明显升高。
 
CheckMate-816是全球第一项公布的免疫新辅助Ⅲ期随机对照试验,以pCR为主要研究终点,证实免疫联合化疗新辅助方案的pCR和MPR远远高于单纯化疗组,也导致病理缓解深度增加。2021 ASCO的数据证明新辅助纳武利尤单抗+化疗不影响手术的可行性和时机,与单独化疗相比,切除的范围和完整性也不受影响,没有增加手术并发症。
 
对于免疫新辅助治疗研究的主要终点,PCR、MDR等可能都不是最好的观察指标,高PCR率能否真正转化为治愈率的提高仍有待观察。然而OS数据需要耗时多年才可成熟,目前利用PCR等观察指标可初步确认免疫联合方案对于术前肿瘤退缩的作用,pCR数据可以给每一位患者个体非常及时的反馈:这些患者究竟能否从免疫新辅助治疗中获益,获益的程度有多大。我们会继续等待CheckMate-816的OS数据,期待未来开展以OS为主要终点的大型临床研究。

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

本内容仅供医学专业人士参考


ASCO 2021

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